经导管去肾神经术（RDN）在高血压和心衰治疗中的现状与未来

经导管去肾动脉交感神经术（RDN）是一种通过调节肾交感神经系统以控制动脉高血压的创新手术疗法。

本文将从病临床证据及技术进展方面，系统阐述RDN在心血管疾病治疗中的现状与未来。

RDN治疗高血压

迄今为止，RDN作为高血压治疗手段已获得最广泛研究。

早期注册研究和试验显示其可显著降低血压，但首个假手术对照试验Symplicity HTN-3未能达到主要疗效终点。

不过此后数年间，采用改进设计的第二代假手术对照试验——包括采用药物依从性检测和动态血压监测进行结果评估，

以及改进手术技术和导管技术——证实该技术可降低诊室收缩压/舒张压和24小时动态收缩压/舒张压（见下图），且安全性良好。

第二代假手术对照试验收缩压变化

近期一项针对所有假手术对照试验的荟萃分析表明，RDN可使24小时动态收缩压和诊室收缩压分别降低4.4 mmHg和6.6 mmHg，

24小时动态舒张压和诊室舒张压的降幅与之相当。

重要的是，无论患者基线时是否服用抗高血压药物，或采用何种消融技术（射频、超声或酒精消融），其降压效果均保持一致。

但个体对RDN的反应存在差异：若将血压反应定义为基线至术后2个月期间日间动态收缩压降低≥5 mmHg，约三分之二患者会产生应答。

多数患者（70%-80%）在RDN术后仍需接受抗高血压药物治疗才能达到推荐的血压控制目标。

多项研究一致表明，较高的基线诊室收缩压和24小时动态收缩压是唯一与随访期间更显著降压效果持续显著相关的特征。

心动过速、肥胖、心房颤动和2型糖尿病等交感神经活性增强的患者特征，或有助于识别血压应答可能性更高的患者群体。

但目前尚未有任何预测因子被证实可准确预测血压应答，因此均不能作为指导RDN患者选择的验证标准。

RDN的独特优势在于其"持续作用"特性——即能实现24小时持续降压，覆盖包括清晨高危时段在内的整个周期，此时即使服用抗高血压药物，其药效也往往减弱。

来自全球SYMPLICITY注册研究以及SYMPLICITY HTN-3、SPYRAL HTN-ON MED和RADIANCE-HTN SOLO试验的长期非随机随访数据表明，RDN的降压效果可持续至少3年。

通过对SYMPLICITY系列临床试验的混合模型分析显示，患者接受RDN后呈现持续降压效应：最初3个月降压幅度最大，随后3年内保持稳定下降趋势。

此外，小型单中心开放标签研究证实其降压效果最长可持续达10年。

需要说明的是，由于长期维持假手术组患者不接受治疗不符合伦理要求，RDN的纯粹耐久性几乎无法评估。

多数试验要求增加药物治疗作为安全措施，且长期血压控制本身受多重混杂因素影响。

RDN总体安全性良好。假手术对照试验中全体患者的血管并发症总体发生率仅为0.5%，RDN组与假手术组无显著差异。

特别需要指出的是，基于估算肾小球滤过率（eGFR）评估，两组在肾动脉狭窄发生率及肾功能变化方面均无差异。

但与其他经股动脉入路手术相似，RDN存在穿刺相关并发症（如血肿、假性动脉瘤、动脉夹层）的低风险（通常<1%），同时需要应用造影剂并接受辐射暴露。

这些研究进展促使RDN被正式纳入欧洲高血压管理指南（见下图）。 

欧洲高血压学会2023版指南推荐，对于经抗高血压药物治疗后血压仍控制不佳的患者——

包括耐药性高血压患者及因药物不耐受导致生活质量下降者——可将RDN作为治疗选择。

欧洲心脏病学会2024版指南则持更为审慎的立场，建议对以下两类患者可考虑实施RDN：

耐药性高血压患者，以及服用少于3种药物但血压仍未控制且心血管风险增高、同时明确表示倾向于接受RDN治疗的患者。

欧洲指南关于RDN治疗高血压患者的推荐意见

由于缺乏心血管结局试验证据，两部指南均未给予RDNⅠ类推荐。

美国心脏协会发布的RDN科学声明与美国食品药品监督管理局的适应证保持一致，即适用于生活方式干预和抗高血压药物未能有效控制血压患者的辅助治疗。

该建议强调应优先考虑耐药性高血压和高心血管风险高血压患者，同时明确认可对无法耐受或依从足量药物治疗以实现血压控制的患者提供该术式的重要性。

鉴于假手术对照试验排除了估算eGFR<40 mL/min/1.73 m²的患者，

现行指南和声明建议将该术式适用于eGFR不低于30 mL/min/1.73 m²（美国）及40 mL/min/1.73 m²（欧洲）的患者。

然而开放标签研究表明，对于更晚期肾病患者，RDN的疗效和安全性可能与假手术对照试验纳入的患者相当。

所有指导文件均强烈强调共享决策过程的重要性，这需要确保患者充分知情。

此外，患者应在中高手术量的医疗中心由多学科高血压团队进行管理，以确保选择合适的治疗对象。

RDN治疗心力衰竭

尽管RDN治疗心力衰竭的病理生理学依据具有说服力，且研究表明其可逆转高血压性心脏器官损害，但目前来自随机对照试验的支持证据仍有限。

REACH-Pilot研究首次使用Symplicity Flex导管系统（美敦力）对7例接受最大耐受剂量药物治疗的症状性慢性心力衰竭稳定期患者（NYHA心功能III-IV级）进行射频RDN治疗。

该研究同时纳入了射血分数降低和射血分数保留的患者。在6个月随访期间，肾功能、心率和血压均未出现显著变化——这一点令人欣慰，

因为许多患者基线血压已处于正常或偏低水平（平均血压120/68 mmHg）。值得注意的是，所有患者均报告症状缓解，6分钟步行距离在6个月后增加27米。

此后，6项异质性随机对照试验探讨了RDN治疗HFrEF的效果，结果不一（见下图）。

其中仅有一项样本量为10患者的试验采用了经高血压治疗证实可降低血压的专用导管系统，且为假手术对照试验。

针对RDN治疗慢性心力衰竭患者的随机对照试验研究

针对HFpEF患者，目前唯一已发表的随机对照试验是RDT-PEF研究。该研究计划纳入50例患者评估RDN疗效，

但在完成全英范围筛查后仅招募25例参与者，最终因招募困难而提前终止。

这项检验效能不足的研究显示，RDN未能显著改善生活质量、运动耐力（通过峰值摄氧量评估）、NT-proBNP水平或心脏磁共振心脏重构指标。

目前，多中心假手术对照试验UNLOAD-HFpEF（NCT05030987）正在积极招募患者，旨在评估RDN对HFpEF患者的血流动力学和临床效应。

综上所述，尽管RDN治疗心力衰竭的病理生理学依据充分，并得到临床前研究和小规模临床数据的支持，

但现有随机对照试验证据尚不足以支持其常规临床应用。

亟需开展更大规模、严格设计的假手术对照试验，以明确RDN在不同左心室射血分数水平和不同病因心力衰竭患者中的真实疗效与安全性。

鉴于高血压、心房颤动和HFpEF之间存在临床交叉，针对HFpEF的治疗策略尤其具有吸引力——特别是考虑到该领域目前缺乏有效治疗手段。

事实上，许多接受RDN治疗的高血压患者很可能存在未确诊的HFpEF。一项回顾性单中心研究表明，约60%接受RDN治疗的患者符合HFpEF诊断标准。

HFpEF有效药物的研发历来充满挑战，包括肾素-血管紧张素阻滞剂和β受体阻滞剂在内的多种药物Ⅲ期临床试验均未能令人信服地证明其获益。

这主要是因为HFpEF是一种高度异质性的临床综合征，其发生发展受到多种合并症的影响。在获得确凿证据之前，RDN在此领域仍属于探索性治疗手段。

目前的问题与未来方向

假手术对照试验已证实RDN在高血压患者中降低血压的有效性与安全性。

长期随访数据显示RDN术后血压降低效果可持续长达10年，但这些长期分析存在若干局限性：最主要的是缺乏盲法和随机化设计，且数据主要源自单中心研究。

此外，除高基线血压外，目前尚未发现能可靠预测RDN术后血压应答的指标——这一局限性同样存在于抗高血压药物治疗中。

与其他心血管介入技术（如PCI、TAVR甚至肺静脉隔离术）不同，RDN缺乏术中即时成功评估指标。

开发此类标志物将显著改善患者选择和手术优化。此外，还需要精心设计的成本效益分析理想情况下应基于假手术对照试验的心血管结局数据。

然而如前所述，开展此类结局试验面临多重挑战：

包括潜在混杂因素（如用药依从性和生活方式的改变）、高昂成本、高交叉治疗率、长期随访需求，以及近期高血压研究中观察到的低残余风险。

在缺乏大型结局试验的情况下，全球SYMPLICITY注册研究分析表明，RDN术后血压达标时间的延长与主要心血管疾病事件减少相关，

提示通过RDN降低血压可能同时降低心血管疾病风险。

中枢交感神经过度激活在高血压、心力衰竭及其他代谢性疾病（包括胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征和2型糖尿病）的发生发展中起重要作用。

实验与临床证据均表明，交感神经活性增强是肝脏葡萄糖代谢的重要调节因子，并促进肝脂肪变性、炎症、纤维化及肝脏血流动力学改变的发生与发展。

值得注意的是，肝总动脉周围的交感神经密度高于肾动脉，这一解剖学特征为将单器官RDN拓展至多器官RDN提供了理论依据。

具体而言，肾动脉与肝动脉联合去神经术可通过更有效降低中枢介导的交感神经输出，产生协同效益，可能为高血压合并代谢共病患者带来更显著的临床获益。

这一创新方法正在两项平行的单臂SPYRAL GEMINI先导研究中探索，该研究旨在评估联合肾肝去神经术在伴或不伴抗高血压治疗患者中的可行性、安全性及早期疗效。

结论

RDN已成为降低交感神经过度激活的安全有效治疗策略，尤其在高血压治疗领域表现突出。该技术目前已获得欧洲高血压指南推荐，

并被多家心血管及高血压学会认可作为特定难治性高血压患者的治疗选择。

除高血压外，RDN的生理学基础支持其未来在治疗多种交感神经活性亢进相关心血管及肾脏疾病中的潜在价值，包括慢性心力衰竭和心血管代谢疾病。

为充分实现RDN的治疗潜力，仍需开展更大规模、高效力及长期的随机对照试验。

这些试验应致力于完善患者选择标准、评估治疗应答预测因子、确立手术终点指标，并验证其长期临床获益（包括对心血管结局的影响）。

随着研究的深入，RDN能否成功融入更广泛的临床实践，将取决于其能否在多疾病状态下持续改善临床结局。